Diablo 5, eski Diablo oyunlarına benzer şekilde arkadaşlarınızla birlikte oynamayı destekleyecektir. Senior game director Joe Shely, PC Gamer ile yapılan grup görüşmesinde bu konuyu açıkladı: 'Diablo 4 gibi tekli veya çarşıma oynanabilirsiniz ve arkadaşlarınızla tüm içerikleri paylaşabilirsiniz.' Diablo 5'te açık dünya ve zorunlu içeriği diğer oyuncularla rastlamak gibi detaylar belirtilmemiş, bu bilgilerin 2029 tarihine yaklaştıkça açıklanacağını Blizzard belirtti.
Diablo 5'in Diablo 4'den en büyük değişikliği, oyunun geriye doğru ilerlediğinizde dinamik olarak değişen dünya ile ilgili olan procedüre oluşturulan bir overworld ve kilitli alanlarla ilgilidir. Bu, caminin gezinerek Kontinent'teki Diablo'ya olan kötülüğünü ortadan kaldırırken yaşadığınız dünyanın nasıl değiştiğini anlatır. Caminin gezinirken diğer oyuncularla karşılaşmanın ne kadar farklı olacağını belirtmek zorunlu olabilir, özellikle herkes kendi Sanctuary versiyonlarına sahip olduğunda.